Sinh tại Caesarea (nay là Cherchell, Algérie) ở tỉnh thuộc La Mã Mauretania trong một gia đình kị sĩ, Macrinus tiếp nhận một nền giáo dục cho phép ông bước vào tầng lớp chính trị La Mã. Trong những năm qua, ông nổi tiếng là một luật gia tài giỏi, dưới thời Hoàng đế Septimius Severus ông nắm giữ nhiều chức vụ quan trọng và chẳng mấy chốc đã trở thành thân tín của Hoàng đế. Người kế vị Severus là Caracalla đã bổ nhiệm ông làm Trưởng quan chỉ huy Cấm vệ quân.[3]

Trong khi Macrinus nhận được sự tin tưởng của Caracalla, thì bỗng nhiên xuất hiện lời đồn đại nói rằng ông sẽ phế truất và kế thừa ngôi vị Hoàng đế, tin đồn lan truyền ngày càng nhanh có ý ám chỉ đến sự soán đoạt này. Cảm thấy Caracalla có khuynh hướng loại trừ các đối thủ chính trị, Macrinus lo sợ cho sự an toàn của mình nếu Hoàng đế biết được lời tiên đoán này. Cũng theo Dio thì Caracalla đã thực hiện các bước tái phân bổ các hành viên trong phe cánh Macrinus.

Vào mùa xuân năm 217, Caracalla đang ở các tỉnh phía đông để chuẩn bị mở một chiến dịch quân sự chống lại Đế quốc Parthia. Macrinus lúc này cũng tham gia vào chiến dịch và lãnh trọng trách chỉ huy Cấm vệ quân. Đến tháng 4, đích thân Hoàng đế đến thăm một ngôi đền thờ thần Luna gần vị trí diễn ra trận Carrhae với chỉ duy nhất một nhóm thân binh hộ tống theo ông, trong đó có cả Macrinus. Sự kiện không rõ ràng, nhưng chắc chắn rằng Caracalla đã bị sát hại tại một số điểm trong chuyến đi (có thể vụ việc xảy ra vào ngày 8 tháng 4).

Thi thể của Caracalla được nhóm thân binh mang về từ đền thờ cùng với thi thể của một vệ sĩ hộ giá. Câu chuyện như Macrinus kể lại là thi thể của tên vệ binh đó đã sát hại Caracalla. Bất chợt đến ngày 11 tháng 4, Macrinus đã tự xưng là Hoàng đế La Mã rồi phong con mình là Diadumenianus làm Caesar và người kế vị; ông còn tự ban cho mình cái tên "Antoninus", vì vậy có thể kết nối chính ông với các triều đại tương đối ổn định của các Hoàng đế Antoninus vào thế kỷ thứ 2.[3]